分散分析の基礎 《講師：田中紀子》

「分散分析」を初めて聞く方もいるかもしれませんが、平均値の比較に用いるt検定は、分散分析の一部ともいえる手法です。がん領域の研究で頻繁に用いられるロジスティック回帰やCox回帰を含む回帰的手法の背景には、分散分析の考え方が隠れています。普段なにげなく見たり使ったりしている手法をより深く理解する・より適切に活用するために必要となる理論的背景の基礎をご紹介します。

相関構造の分析－主成分分析とクラスター分析 《講師：田中紀子》

多次元データの場合、個々の変数ごとにデータを要約・検討するだけではなく、変数間の相関構造を分析することによって、よりデータの特徴を把握することができます。そのための方法として、主成分分析やクラスター分析と呼ばれる手法があります。主成分分析は、多次元データを少数の新たな変数に縮約する手法、クラスター分析は、多次元データをいくつかの似たもの同士のグループに分ける方法です。本講義では、分子マーカーデータへの適応とともにこれらの手法をご紹介します。

臨床研究・疫学研究の多変量解析における変数選択《講師：野間久史》

臨床研究・疫学研究における多変量解析の悩ましい問題のひとつに「たくさんの候補となる変数がある場合に、どのように変数の選択を行えばよいのか」というものがあります。 実際、モデル化する変数の組によって、研究の最終的な結論が覆ってしまうこともしばしばあり得ます。 このセミナーでは、最新の研究成果をもとにして、臨床研究の実践において、どのように多変量解析の変数選択を行えばよいのかについて、平易な解説を行います。 なお、多変量解析については、「 多変量解析1 《講師：野村尚吾》」や「多変量解析2 《講師：野村尚吾》」もご覧ください。 令和4年度 臨床研究・治験推進研究事業（生物統計家育成推進事業）により作成されました。

臨床研究における経時データ解析 《講師：山口拓洋》

臨床研究においては、例えば、QOLデータなど各対象者に対して時間を追って反応を繰り返し観察、測定することがあります。これらは、経時（観察）データ、反復測定データなどと呼ばれます。経時的にデータを観察する目的は、個人内の結果の経時的な変化の記述や変化に影響を与える要因の検討など、観察期間全体を通しての治療効果の評価であり、ある一時点のデータのみを用いて群間比較などを行うこともできますが、目的に準じた解析ではありません。一方で、同じ対象者から得られるデータは、他の対象者から得られるデータよりも似ている傾向にあるため、通常の解析方法ではなく、この相関を考慮した解析方法が必要になります。本講義では、このようなデータの特徴や解析方法について、この領域の日本を代表する専門家である山口拓洋先生に、通常のデータ解析と比べて、どのような点が異なり注意しなければならないのかを解説して頂きました。なお本講義で触れられている欠測データの解析の講義については こちらをご覧ください。

欠測データの対処法 《講師：柏原康佑》

この講義では、New England Journal of Medicine 2012年に発表された欠測の予防策についての論文をもとにして、縦断研究におけるデータ欠測が起こる仕組みとその分類、そして欠測が生じた場合の対処方法や解析における注意点について学びます。

臨床研究における欠測データの統計解析 《講師：野間久史》

欠測データは、解析の段階で適切な処理を行わなくては、バイアスや推定精度の低下をもたらし、研究の最終的な結論にも重要な影響を及ぼす可能性があります。一方で、欠測データを扱う統計解析手法には、数理的に高度で難解な方法を必要とするものが多く、医学雑誌における査読でも、長らく曖昧な扱いがなされてきました。しかしながら、近年、欧米における医薬品開発の臨床試験での欠測データの扱いに関するガイドライン作成を受けて、さまざまな学術コミュニティにおいて、適切な統計解析を行うべきであるという議論が広まりつつあります。本講義では、上記のガイドラインなどにおける、欠測データの統計解析の“dos and don'ts”のエッセンスについて紹介し、臨床研究の統計解析において、現在、最も普及している多重代入法（multiple imputation）について、卵巣がんの予後因子研究（Clark and Altman 2003, J. Clin.Epidemiol.56,28-37）を事例とした具体的な解析方法についてわかりやすく解説して頂きました。

欠測データの扱いに関する諸問題 《講師：水澤純基》

本講義は、がんの多施設共同臨床試験グループJCOGの主催した第20回JCOG臨床試験セミナー（中級編）（2017年10月14日開催）を収録したものです。欠測データの扱いについて説明しています。臨床研究において欠測データをどのように扱うべきかについては、以前から議論されてきましたが、2010年にFDAからの要請を受けて作成された欠測データに関するレポートを契機に、より厳格な対応が求められるようになりつつあります。ICH E9 (R1)で導入されたestimandという概念も、欠測データの取扱い方に大きく依存することから、今後は生物統計家だけでなく、臨床家、CRCなど臨床研究にかかわる全ての方が欠測データについての問題点を共有する必要性が高まってきました。本講義では、近年議論されている欠測データに関するトピックを概観して頂いています。なお、欠測データについては野間先生、 柏原先生の講義も合わせてご覧ください。

予測と判別－分子マーカーデータへの応用を例に 《講師：田中紀子》

ある変数で将来の治療効果を推し量ることを、「治療効果予測」といいます。これに対し、治療が効く人と効かない人、あるいは日本人と欧米人など、ある測定値によって定義された群を、他の測定値を用いて再分類できるかどうか検討することを「判別」といいます。この二つの言葉は定義が異なりますが、結果が分類変数の時は多くは共通の分析手法を適用します。分子マーカーデータを用いた治療効果予測を例に、予測と判別の考え方、および回帰分析、判別分析、決定木など、予測と判別に役立つ教師付き学習手法をご紹介します。

ゲノム研究の解析 《講師：柴田大朗》

本講義は、がんの多施設共同臨床試験グループJCOGの主催する、第18回JCOG臨床試験セミナー（中級編）で2015年10月10日に行われた講義を収録したものです。臨床試験の附随研究としてのゲノム解析研究におけるデータの取り扱いや統計解析法について説明しています。 タイトルはゲノム研究の解析となっていますが、近年、臨床試験を行った際に、それに付随して、ゲノム情報や他のバイオマーカーの情報を収集し、治療効果や有害事象、予後との関連を調べる付随研究が盛んにおこなわれています。本講義では、これらの付随研究を行う際に、どのようにプロトコールを作成するか、どのように統計解析を行うかについて、いくつかの例を挙げて説明しています。臨床試験の付随研究を行おうと考えている人はぜひ参考にしてください。

質問票開発のための統計学1 《講師：野村尚吾》

がんを対象とした試験であればEORTC QLQ-C30のような健康関連QOLを測定するための質問票がしばしば用いられます。また、支持療法の研究や医療コストを評価する研究では、疾患特異的な質問票だけでなく、EQ-5Dのような効用値測定のための質問票や一般的な痛み測定のための質問票が用いられることも少なくありません。上記以外でも、患者満足度を把握する等の目的のため、質問票を用いたアンケート調査を実施することもあります。広く使われる質問票は通常その妥当性·信頼性が調べられており、決して思いつきで作られたものではありません。実際、多くの方々が「研究に用いる場合は妥当性·信頼性が確立した質問票を用いなければならない」という説明を耳にされたことがあると思います。けれども、何をもって「確立」と判断するのか、どのような評価方法が取られているか、説明できるでしょうか？本講義では、国立がん研究センターの野村先生に質問票の構造や用途の解説から始め、質問票をどういったステップで開発していくのかについて解説して頂きました。統計的な方法論の講義として、引き続き「質問票開発のための統計学2」をご覧ください。 その他、関連する講義である「Patient Reported Outcome」や「Health‐Related Quality of Life(HRQOL)の評価」もご覧ください。

質問票開発のための統計学2 《講師：野村尚吾》

がんを対象とした試験であればEORTC QLQ-C30のような健康関連QOLを測定するための質問票がしばしば用いられます。また、支持療法の研究や医療コストを評価する研究では、疾患特異的な質問票だけでなく、EQ-5Dのような効用値測定のための質問票や一般的な痛み測定のための質問票が用いられることも少なくありません。上記以外でも、患者満足度を把握する等の目的のため、質問票を用いたアンケート調査を実施することもあります。広く使われる質問票は通常その妥当性·信頼性が調べられており、決して思いつきで作られたものではありません。実際、多くの方々が「研究に用いる場合は妥当性·信頼性が確立した質問票を用いなければならない」という説明を耳にされたことがあると思います。けれども、何をもって「確立」と判断するのか、どのような評価方法が取られているか、説明できるでしょうか？本講義では、「質問票開発のための統計学1」に続き、国立がん研究センターの野村先生に質問票開発で用いられる統計手法について解説して頂きました。その他、関連する講義である「Patient Reported Outcome」や「Health‐Related Quality of Life(HRQOL)の評価」もご覧ください。

Health‐Related Quality of Life(HRQOL)の評価 《講師：森田智視》

横浜市立大学　森田智視先生に、Health-Related Quality of Life(HRQOL)の評価についてお話いただきました。専門家からじっくりと話を聞くことができる稀有な内容です。森田先生は、生物統計学がご専門で、これまで多くの臨床試験に携わってこられました。QOLの評価も数多く経験されており、今回は統計的な観点からQOL評価の特徴を説明していただきました。QOLとは何か、なぜ必要か、正しく評価するためにどのような方法が提案されているか、問題点は何か、などについてお話しいただきました。今回の講義は、QOL質問票がどのように開発されるかを丁寧にお話しいただくことによって、QOLを正しく評価するにはどのような手順を踏むべきかについて知っていただくことを目的としています。

Patient Reported Outcome 《講師：柴田大朗》

本講義は、がんの多施設共同臨床試験グループJCOGの主催した第20回JCOG臨床試験セミナー（中級編）（2017年10月14日開催）を収録したものです。Patient Reported Outcomeについて説明しています。近年、がん臨床試験においても、医療者によるアウトカムの評価に加え、患者自身の主観的評価（Patient Reported Outcome [PRO]）の重要性が認識されつつあります。本講義では、がん臨床試験で用いられる有害事象共通用語規準CTCAEとPRO-CTCAEを例にして、PRO評価がどのようなものかを紹介し、FDAのPROに関するガイダンスを踏まえて、臨床試験でPROを評価する際の注意事項を詳しく説明しています。

競合リスクデータの解析－臨床試験から医療経済シミュレーションまで 《講師：田中 司朗》

例えば、がんの再発を調べる研究で、交通事故による死亡が起きたら、それ以降に再発が発生するかどうかが観察できなくなる。このように、複数の別の種類のイベントがあり、最初の1つしか観察できないことを競合リスク（competing risk）の問題と呼びます。競合リスクデータの解析の目的は、(1)共変量と特定のイベントの発生との関連を調べる、(2)ある研究状況下でのイベント間の関連を調べる、(3)あるイベントが除去された下での、特定のイベントの発生率を推定する、という三つに大別されます。この講義では、田中司朗先生に、造血幹細胞移植レジストリ、NSABP B14試験、医療経済シミュレーションという三つの事例を用いて(1)について解説して頂きました。到達目標は、(1)Kaplan-Meier法とcumulative incidence法の違いを理解すること、(2)競合リスクデータ解析の手法（cumulative incidence法、Gray検定、Fine-Grayモデルなど）を知ることです。なお、本講義は生存時間解析に関するトピックのアドバンスな内容ですので、基本的な生存時間解析の講義は水澤先生の講義や野村先生の講義をご覧ください。

Statistical measures for time-to event endpoint 〜Choices other than HR〜 《講師：水澤純基》

本講義は、がんの多施設共同臨床試験グループJCOG が欧州最大のがんの多施設共同臨床試験グループEORTC と開催したJCOG-EORTCシンポジウム（2017年12月2日開催）を収録したものです。生存時間解析のHR以外の要約指標についての講義です。 Time-to event型のエンドポイントの場合、群間の治療効果はHRで表すことが一般的です。しかし、比例ハザード性が成立していない場合や、イベント数があまりにも少ない場合、必ずしも適切な要約指標とは言えない場合もあります。本講義では、HR以外の要約指標として提案されている方法を簡単に解説しています。（本講義は発表、スライド共に英語です） なお、基本的な生存時間解析についてはこちらの講義をご覧ください。

代替エンドポイントの評価と利用《講師：大庭幸治》

臨床試験においてエンドポイントの選択は試験デザインの中核をなします。中でも、患者の直接的な便益を反映するエンドポイントを真のエンドポイントと呼びます。ただし、しばしば臨床的効果を直接測定することが実際的でない場合があり、その代わりとして用いられるエンドポイントのことを代替エンドポイントと呼びます。代替エンドポイントは、疫学、治療学、病態生理学または他の科学的根拠に基づいて、臨床上の便益・害の有無を予測することが期待されるものであるべきとされます。では、実際に代替エンドポイントの代替性評価とはどのようになされるのでしょうか？2018年にはFDAからこれまでの承認申請の際に使われた代替エンドポイントの一覧及び関連ドラフトガイダンスが提供されるなど、代替エンドポイントの利用への取り組みが進んでいるようです。本講義では、代替エンドポイントが満たすべき要件とその統計学的な評価の実際について解説いたしました。

中間解析の基礎と実際の運用 《講師：水澤純基》

臨床試験では、すべての患者データ収集が終わる前に、試験の継続可否を判断する「中間解析（interim analysis）」を行うことがあります。中間解析は、介入が有効もしくは無効かを結論するために十分な根拠が得られた時点で試験を中止するために行います。実際に中間解析を行うためには独立した効果・安全性評価委員会の設置など、さまざまな準備が必要です。本講義では、国立がん研究センターの水澤先生に中間解析を実施する上での注意点や考え方、および中間解析は実際にどのように行っているのかについて、がんの多施設共同臨床試験グループ JCOGでの運用を紹介して頂きました。その他、関連する講義である「検証的試験における多重性の調整」や「臨床研究を実施する際のピットフォール」もご覧ください。

Adaptive trial designs 《講師：Laurence Collette》

本講義は、がんの多施設共同臨床試験グループJCOG が欧州最大のがんの多施設共同臨床試験グループEORTC と開催したJCOG-EORTCシンポジウム（2017年12月2日開催）を収録したものです。Adaptive design（適応的デザイン）についての講義です。 臨床試験には莫大なコストと時間がかかります。より効率的な開発のために、臨床試験デザインも急速に発展してきています。Adaptive designとは、得られたデータに基づき試験の途中でデザインの一部を変更するデザインのことを言います。試験の途中の治療効果に基づいてサンプルサイズを増やしたり、ランダム化の割付比を変更したりする方法もあり、統計家の中でもそれぞれの方法についてのメリット・デメリットが盛んに議論されています。 Adaptive designの種類や、基本的な考え方、実例に至るまでEORTCの統計部門の部門長であるLaurence Collette博士にお話して頂きました。（本講義は発表、スライド共に英語です） なお、一般的ながん臨床試験のデザインについては こちらの講義をご覧ください。

傾向スコアの概念とその実践 《講師：奥村泰之》

傾向スコアは、統計手法の一つです。利点の一つに治療効果の検討で、アウトカムの測定後にこの分析を行うことで、選択バイアスを減らすことが出来ます。この講義では、傾向スコアの概念、使用目的、解析手順など具体的事例を挙げてわかりやすく解説します。傾向スコアについては、生物統計基礎セミナー「傾向スコア」にも関連講義がありますので、そちらもぜひ参考にしてください。

臨床試験におけるサンプルサイズ計算と解析 《講師：柏原康佑》

この講義では、検定と推定について学んだあと、抗うつ薬レクサプロの第Ⅲ相臨床試験を具体例にして、臨床試験における症例数設計を考えるうえで必要なこと、そして簡易ツールについて紹介します。 サンプルサイズについては、 生物統計基礎セミナー「サンプルサイズの考え方」にも関連講義がありますので、そちらもぜひ参考にしてください。